Em ratos geneticamente selecionados para apresentar sintomas de epilepsia, tratamento crônico com a substância bloqueou o desenvolvimento de novas crises.

Por: Marcelo Canquerino
Diagramação: Cleber Siquette

Jornal da USP – Pesquisa feita em modelos animais para epilepsia (ratos geneticamente selecionados para apresentarem os sintomas) mostrou que a administração crônica do canabidiol (CBD), conseguiu evitar a progressão da doença. Os resultados do estudo – feito na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP – apontam que o tratamento com essa  substância derivada da Cannabis sp. impediu o recrutamento de novas áreas cerebrais no processo que dá origem à epilepsia em novas partes do cérebroPor isso, evitou-se o aparecimento de crises límbicas (mais graves e associadas a estruturas do cérebro como hipocampo, amígdala e córtex) no modelo que imita o tipo de epilepsia mais frequente em humanos, que é a do lobo temporal.

A epilepsia é uma doença complexa na qual há perturbação da atividade das células nervosas cerebrais, sendo caracterizada pela ocorrência de crises epilépticas. Simplificadamente, essas crises são manifestações no paciente de um “mal funcionamento” em um ou mais conjuntos de neurônios no cérebro.

Atualmente, o canabidiol já está sendo utilizada em pacientes para tratar a epilepsia. Imagem: Wikimedia Commons
Atualmente, o canabidiol já está sendo utilizada em pacientes para tratar a epilepsia – Foto: Wikimedia Commons

William Lopes, atualmente aluno de doutorado em Neurologia/Neurociências pela FMRP, é um dos pesquisadores responsáveis pelo trabalho. Lopes contou que o modelo genético utilizado foi a linhagem Wistar Audiogenic Rat (WAR), animais que vêm sendo selecionados pela sua maior predisposição às crises epilépticas. Os estudos são realizados no Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental (LNNE), dirigido pelo seu orientador, o professor Norberto Garcia-Cairasco.

Os animais da linhagem WAR desenvolvem crises epilépticas quando expostos a estímulos sonoros de alta intensidade (120 decibéis) e, por esse motivo, as crises são denominadas “audiogênicas”. “Quando expostos a estímulos agudos, os animais apresentam crises controladas pelo tronco encefálico, chamadas tônico-clônicas e, quando expostos a estímulos crônicos, manifestam as crises límbicas, aquelas mais severas e semelhantes às crises epilépticas do lobo temporal que são vistas em pacientes com a doença”, explicou o biólogo ao Jornal da USP.

No estudo, o tratamento com canabidiol foi capaz de prevenir o surgimento das crises límbicas. Além disso, quando raramente ocorriam, as crises eram menos intensas. “O tratamento crônico conseguiu frear a progressão da doença, impedindo o recrutamento de novas áreas do cérebro e bloqueando as crises límbicas”, conclui o pesquisador.

Análise comportamental e de tecido

Inicialmente, o efeito bloqueador foi observado a partir de análises no comportamento dos animais, sendo confirmada uma atenuação das crises. Outra verificação desse efeito foi por meio de uma técnica laboratorial que detectou, em tecidos cerebrais do animal, uma proteína específica, a FosB. Essa proteína se acumula e pode ser quantificada em neurônios ativados cronicamente como na situação característica das crises epilépticas.

O canabidiol é um dos compostos dentre os mais de 400 presentes na Cannabis. Crédito: Pixabay
O canabidiol é um dos compostos dentre os mais de 400 presentes na Cannabis – Foto: Pixabay

Outra análise feita durante a pesquisa concentrou-se na avaliação de como as crises crônicas e o tratamento com canabidiol (CBD) podem estar modulando, nos próprios neurônios, a expressão de receptores canabinoides do tipo 1 (CB1). O CBD participa da modulação de diversos processos cerebrais através de muitos mecanismos. Um deles é o do sistema endocanabinoide, composto pelos canabinoides endógenos (produzidos pelo próprio corpo) e seus receptores clássicos: CB1 e CB2.

Segundo Lopes, alguns estudos mostram que, em pacientes com crises crônicas, os receptores CB1 têm sua expressão alterada em algumas áreas do cérebro, como aquelas importantes para a ocorrência das crises límbicas. O resultado observado na pesquisa foi que o tratamento com canabidiol atenuou o aumento da expressão dos receptores CB1 nas crises crônicas.

Importância do estudo em modelos pré-clínicos

O canabidiol é uma substância que se apresenta como alternativa interessante para o estudo da epilepsia em modelos pré-clínicos, mas que hoje já está sendo utilizada em pacientes. De acordo com Garcia-Cairasco, “modelos pré-clínicos nos dão vantagens por antecipar possíveis efeitos, eventualmente até os efeitos colaterais, que seriam observados nos pacientes”.

No caso desta pesquisa, outro aspecto positivo é o fato do modelo conseguir imitar, mesmo que parcialmente, a complexidade da situação dos casos clínicos. “Além da susceptibilidade às crises epilépticas, os animais da linhagem WAR apresentam outras doenças neuropsiquiátricas, como aumento de ansiedade e características de comportamentos depressivos, entre outros. Há demonstrações claras de que pessoas com epilepsia também apresentam outros transtornos neuropsiquiátricos associados”, explicou o professor Norberto Garcia-Cairasco.

Desdobramentos

Uma extensa revisão acerca das pesquisas internacionais com canabidiol em modelos experimentais de epilepsia foi publicada em 2020 tendo Willian Lopes como primeiro autor e como o professor Garcia-Cairasco autor correspondente, na conceituada revista científica Neuroscience and Biobehavioral Reviews, onde são abordados  os efeitos anticonvulsivantes do CBD, por meio de caracterização comportamental, em menor escala (ainda inicial) as abordagens eletroencefalográficas, e finalmente a busca por explicações de mecanismos de ação, devido a uma variedade enorme de possíveis vias e alvos por meio dos quais o canbidiol atuaria.

Os dados do doutorado de William Lopes também foram apresentados no final de 2019, em um Simpósio do Congresso da Society for Neuroscience, o maior evento de neurociência do mundo, em Washington D.C., e no Congresso da American Epilepsy Society em Baltimore.

Congresso Americano de Epilepsia realizado em dezembro de 2019 em Baltimore, Estados Unidos, onde Willian apresentou a pesquisa. Na foto, Norberto Garcia-Cairasco no centro, à esquerda Marcio de Araujo Furtado, doutor pelo PPG em Fisiologia da FMRP e hoje Professor na University Services of the Health Sciences, Bethesda; à direita Willian Lopes e o neurocirurgião Guilherme G. Podoslky. Foto: Cedida pelos pesquisadores
Congresso Americano de Epilepsia realizado em dezembro de 2019 em Baltimore, Estados Unidos, onde Willian apresentou a pesquisa. Na foto, da esquerda para a direita: Marcio Furtado, doutor pela FMRP e hoje professor na University Services of the Health Sciences, Bethesda; Norberto Garcia-Cairasco; Willian Lopes; e o neurocirurgião Guilherme Podoslky – Foto: Cedida pelos pesquisadores

O Laboratório onde William desenvolveu a pesquisa possui vínculo com o Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Medicina Translacional (INCT), que recebe apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), e que é o grupo líder das pesquisas com canabidiol no cenário brasileiro e internacional. Junto com o INCT, e com auxílios e bolsas da Fapesp, do CNPq e da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), o Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental também executa investigações sobre canabidiol e análogos. Atualmente, Lopes encontra-se finalizando estágio sanduíche de seu doutorado (Capes-Print-2019) no Laboratório do professor Patrick Forcelli na Georgetown University em Washington, nos Estados Unidos.

Mais informações: e-mail [email protected], com William Lopes; e e-mail [email protected], com Norberto Garcia-Cairasco